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为何抗癌新药只对她一人有效?

菠萝因子 徽标 菠萝因子 2021/1/20 文 | 菠萝

今天讲个关于精准医疗的故事。

(一)

2009年,美国开展了一项抗癌新药的临床试验:45位晚期膀胱癌患者尝试一种新的靶向药物,叫Everolimus (依维莫司),这类病人非常难治,过去30年没有任何新药有效,大家都希望这次能出现奇迹。

可惜,结果仍然令人失望,绝大多数病人病情没有缓解,药物没有展现出预想的效果,试验失败。 多数人得出结论:依维莫司对膀胱癌无效,应该全面放弃。 但有一位主治医生不同意,因为他发现有例外。 虽然试验宣告“失败”,但医生经过仔细追踪病人,发现虽然该药对43位病人都没有效果,但是有两位的肿瘤有明显缩小,更神奇的是,其中一位女士的肿瘤几乎完全消失!(见下图,红圈内的是肿瘤的位置) 眼见为实!

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(二)

这位女士叫Sharon K,68岁,她得膀胱癌后经过了手术,化疗,但不幸癌症复发,生长迅速,已经无药可治。医生推荐她加入了依维莫司临床试验,结果,这就是奇迹的开始。

Sharon使用依维莫司两年后,她的肿瘤缩小到完全检查不到,停药1年后复查,依然找不到任何肿瘤的踪影,她的肿瘤,彻底消失了! 依维莫司治疗膀胱癌,一个被宣布失败的临床试验,对于Sharon个人来说,却是个巨大的成功! 对于Sharon这类人,科学界给了他们一个特别的称号:神奇响应者

“神奇响应者”要满足两个条件:

  1. 某疗法对他们有特别好的效果。
  2. 该疗法对绝大多数人无效。

总而言之,他们是奇迹!

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(三)

如何看待Sharon这样罕见的“神奇响应者”?

面对这个问题,取决于是否具有科学素养,态度有着天壤之别。 如果遇到“神医”,Sharon会立刻成为形象代言人,感人故事会出现在各大媒体,“依维莫司对膀胱癌有奇效”的广告会立刻布满所有地方。但他们永远不会告诉你,这个药测试了45个人,只有1个人是这样的,其他40多位病人很快去世了。 而负责任的科学家,首先会承认“依维莫司对绝大多数膀胱癌无效,不应该盲目推荐给病人”。在这个前提下,科学家会掘地三尺,研究这个药凭什么只对Sharon一个人有效,而且是奇效? 这不仅仅是满足科学家的好奇心,真正的目的和价值是:能否通过研究Sharon,来找到更多能从这个药物受益的病人? 把“依维莫司”只用在Sharon这类最可能响应的病人身上,而不浪费其他病人的时间、金钱、机会,这就是所谓的“精准医疗”。

知道谁应该用什么药,是“精准医疗”。 知道谁不应该用什么药,也是“精准医疗”。

(四)

很幸运,Sharon的主治医生团队有很多优秀的科学家。

他们通过对Sharon的肿瘤进行基因测序,发现它同时拥有两个特别的突变,分别是TSC1和NF2。这俩基因突变导致的结果是Sharon癌细胞变得特别依赖一个叫“mTOR”的生长信号通路,而“依维莫司”正巧就是专门抑制mTOR通路的靶向药物! 打个比方,Sharon的癌细胞就像一个四川吃货,特别依赖火锅,而“依维莫司”专杀围在麻辣火锅边上的食客。 四川吃货,卒。

Sharon之所以是“神奇响应者”,是因为她拥有的基因突变组合很少见。和Sharon一起接受治疗的其他病人并没有这样的突变,因此他们的癌细胞不依赖于mTOR通路。它们不是四川吃货,而是北京吃货,上海吃货,广东吃货,总之,不爱吃火锅,因此,“依维莫司”无效。 一切都变得非常合理。这项优秀的研究结果也于2012年发表于最顶级学术杂志《Science》上。

正确的科学理论不仅能解释以前的现象,而且能预测未来:如果有病人拥有和Sharon类似的基因突变,对他们使用“依维莫司”,也会有不错的效果。

事实的确如此。 由于科学家的努力,一位“神奇响应者”,改变了一群相似病人的命运,也挽救了一个“失败”的临床试验和药物。

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(五)

据统计,93%的抗癌新药在临床试验中都失败了,但如果仔细找,很多失败的临床试验中都有“神奇响应者”的身影。 以前这些人都被忽略了,但受到Sharon这个故事的启发,美国国家癌症研究所于2014年开启了大规模的“神奇响应者计划”(Exceptional Responders Initiative),寻找100-300位像Sharon一样的例外,对他们进行基因测序等研究,希望了解为什么对他们的治疗如此成功,或许能让一些“失败”的药物起死回生。 癌症治疗只是冰山一角。其实“神奇响应者”在我们身边比比皆是。

某保健品治好了隔壁老王; 某中药治好了隔壁老王; 某偏方治好了隔壁老王; DC-CIK治好了隔壁老王; ……

这样的故事在中国随处可见。 我毫不怀疑,隔壁老王真的存在,但很可能只是罕见的“神奇响应者”,无法证明疗法对大量病人有效。 无论中医西医,大多数尝试的疗法都会失败。如何面对失败,才是问题的关键。

勇于承认失败,但不放过任何线索,刨根问底。这才是科学的态度,才是对每一位参与临床试验病人生命的基本尊重。

潜力无限的药,无论多好,落入庸医手中,无非是电线杆上的小广告。

参考文献:

1. Phase II study of everolimus in metastatic urothelial cancer. BJU Int. 2013 Aug; 112(4): 462–470. 2. Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity. Science. 2012 Oct 12;338(6104):221. 3. http://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2014/ExceptionalRespondersQandA 4. http://www.nytimes.com/2016/05/15/magazine/exceptional-responders-cancer-the-lazarus-effect.html

作者介绍:李治中,笔名菠萝 癌症研究学者,科普作家,公益人

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