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最新!奥拉帕利获批晚期卵巢癌的一线维持治疗!

菠萝因子 徽标 菠萝因子 3 天前 文 | 菠萝

(一)

今天,中国药监局传来期盼已久的重磅新闻:PARP抑制剂奥拉帕利(商品名:利普卓)获批用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者一线维持治疗。

此次获批主要依据代号为SOLO1的国际3期对照临床试验,结果早在一年多前已经公布,发表在顶尖的《新英格兰医学杂志》上,非常惊艳!

最重要的一张图,就是下面这个:

老百姓看这种生存曲线图,只需要记住一点:两条曲线分得越开,新药带来的进步越大。很显然,奥拉帕利完爆了安慰剂。

整体来看,与安慰剂组相比,奥拉帕利组的无进展生存期显著延长,疾病进展或死亡风险降低了70%!

对于卵巢癌这种容易复发的疾病,奥拉帕利的出现,终于给其中BRCA突变亚型的患者带来了希望。美国2018年12月就已经批准了这个适应症,近1年之后,中国一线卵巢癌患者也终于可以从中获益了。

幸运的是,奥拉帕利早就可以在中国买到了,因为这并不是奥拉帕利在中国获批的第一个适应症 。2018年8月,奥拉帕利在中国已经上市,是30年来在中国上市的第一个卵巢癌靶向药。

只不过去年批准的第一个适应症,是用于复发卵巢癌的维持治疗,现在批准的第二个适应症,是新诊断卵巢癌的一线维持治疗。这次一下子把适用人群扩展了很多。

一线维持治疗和复发维持治疗有啥区别的?看下面这个图比较清楚:

(二)

在妇科肿瘤中,卵巢癌是最让人头痛的类型之一,因为它很容易复发。

虽然卵巢癌中约75%的患者属于化疗(铂类)敏感亚型。也就是说一开始使用化疗药+手术效果很不错,可以达到部分缓解甚至完全缓解,但常常有肉眼不可见的癌细胞残留。停药后一段时间,就可能死灰复燃。

研究发现,如果手术和化疗后不做进一步治疗,一半的患者,平均在一年左右就会复发。

正因为如此,卵巢癌的5年生存率一直不理想,徘徊在38%左右。

咋办呢?

一种方法,就是在手术和化疗后,尝试加入一个新的步骤:维持治疗。

维持治疗的目的,是为了杀死残留的癌细胞,尤其是那些肉眼不可见的。如果维持治疗成功,就可能显著降低复发率,延长患者生存时间,甚至实现临床治愈。

对于新诊断的BRCA突变型卵巢癌而言,SOLO1临床研究毫无争议地证明了奥拉帕利这类PARP抑制剂,是很有效的维持治疗选择。

前面提到了,与安慰剂组相比,奥拉帕利组的无进展生存期显著延长。安慰剂组数据是13.8个月,而奥拉帕利组经过长达三年半的随访后,居然有一大半患者依然没有出现疾病进展!

换个角度,单独比较第三年这个时间点的话,奥拉帕利组有高达60%的患者依然没有进展,而安慰剂组只剩下27%。

奥拉帕利带来的这些数字,在晚期卵巢癌中闻所未闻。毫无疑问是革命性的突破。

值得说明的一点是,奥拉帕利之所以能成为好的维持治疗药物,除了疗效好以外,还有一个很重要属性就是副作用小。

因为维持治疗通常时间都比较长,如果药物副作用强,是无法长时间使用的,患者会被迫停药。很多化疗药就是因为这个原因而无法持续用于维持治疗。

临床研究发现,奥拉帕利安全性良好,很少患者因为不耐受而停药。最常见的副作用是恶心、疲劳/虚弱、呕吐、贫血和腹泻,但通常都不严重。

效果好,副作用可控,这两个最主要的特性,铺平了奥拉帕利在世界各国上市的道路。

(三)

为什么要专门限定BRCA突变型卵巢癌呢?

因为研究发现,奥拉帕利为代表的PARP抑制剂这一类药物单独使用的时候,对这一亚型的卵巢癌效果最好。而最近有研究表明奥拉帕利等PARP抑制剂的疗效并不限于BRCA突变的患者,但目前尚没有获批相应的适应症。

我曾多次介绍过,由于生物学的原因,携带BRCA突变的癌细胞对PARP抑制剂特别敏感。专业上称这种现象为“合成致死”

合成致死啥意思呢?

简单地说,如果在一个细胞中,蛋白A和蛋白B至少需要一个,那么对缺失了蛋白A的细胞,再失去蛋白B的功能,就无法生长,甚至会导致死亡。这种现象,就叫“合成致死”。

打个比方,对于普通人类,内裤和外裤至少需要一条,对于没穿外裤的同志,内裤就显得特别重要。如果再被扒掉内裤,就没法出门,甚至羞愧而死。这种现象,就叫“合成致死”。

BRCA和PARP就是这样关系的两个蛋白。

它们俩都是细胞内负责修复DNA的重要蛋白,细胞不能同时丢失BRCA蛋白和PARP蛋白的功能,不然就会DNA彻底紊乱而死。

研究发现,有些卵巢癌细胞在生长中已经携带了BRCA突变,这种癌细胞遇到PARP抑制剂,就会死得比较难看。

相反,正常细胞遇到PARP抑制剂后,由于还有正常的BRCA功能,就不会受到明显影响。

(四)

毫无疑问,奥拉帕利会给BRCA突变的晚期卵巢癌患者带来很多惊喜。

那其它患者有可能受益么?

有的!

BRCA突变肿瘤是广泛存在的,不止有卵巢癌,还有乳腺癌,胰腺癌等。研究发现,奥拉帕利对于这些癌种的效果也不错。

事实上,由于数据优异,2018年初,FDA已经批准奥拉帕利用于治疗携带遗传性BRCA突变的晚期乳腺癌。

而今年早些时候,奥拉帕利针对BRCA突变胰腺癌的III期临床试验也取得了成功!

在代号为POLO的试验中,奥拉帕利被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线维持治疗,结果把中位无进展生存期从对照组的3.8个月,提高到了7.4个月,几乎延长了一倍。

这是第一个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP抑制剂。

这些研究结果不仅给患者带来了希望,也提出了一个重要的话题,那就是精准诊断的重要性!

由于PARP靶向药对BRCA突变的肿瘤效果尤其好,从现在开始,卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌患者诊断后进行BRCA突变的检测就变得非常重要了。如果确实有BRCA突变,就应该考虑奥拉帕利这类PARP抑制剂。

下一个大的科研方向,是奥拉帕利和其它药物的联合使用。

从理论上来讲,奥拉帕利联合抗血管生成药物(比如贝伐单抗),或者联合免疫药物(比如PD-1/PD-L1抑制剂),或许能达到1+1>2的效果。

除了奥拉帕利以外,还有好几个类似机制的PARP靶向药,比如尼拉帕利,芦卡帕利等,也都在开展各种各样的临床试验,包括中国在内。相信随着科学家和医生对PARP抑制剂的理解增多,使用会越来越精准。

另外,在最新公布的国家医保药品名录中,奥拉帕利已顺利入选,这对晚期卵巢癌患者群体是个非常重要的好消息,越来越多人会从中获益。

致敬生命!

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考文献

1. Maintenance olaparib inpatients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018 Dec27;379(26):2495-2505.

2. Olaparib for Metastatic BreastCancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal ofMedicine. June 4, 2017

3. DNA-repair defects and olaparibin metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.

作者介绍:李治中,笔名菠萝 癌症研究学者,科普作家,公益人 菠萝因子

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