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李治中 | 卡瑞利珠单抗获批,中国首个肝癌免疫疗法来了!

菠萝因子 徽标 菠萝因子 2020/8/14 文 | 菠萝

(一)

昨天,卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡)正式获得中国药监局批准,用于晚期二线肝癌的治疗!

具体获批适应证为:接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

这是一个里程碑事件,因为它是第一个在中国获批的晚期肝癌治疗的PD1免疫药物!

卡瑞利珠单抗是中国本土研发的免疫药物,来自中国制药龙头企业:江苏恒瑞医药。在此之前,它已经获批用于经典型霍奇金淋巴瘤的治疗,这是它在中国获批的第二个适应症,也是对中国患者特别重要的一个癌症类型。

在200多位中国晚期复发难治肝癌患者参加的临床试验中,卡瑞利珠单抗取得了积极的疗效,14.7%的患者肿瘤显著缩小,6个月存活率达到74.4%,所有患者的中位生存期是13.8个月。

早期肝癌治愈率比较高,但如果到了晚期,就成为目前最难治的类型之一。复发的更是如此。

这类患者历史上办法很少,存活率很低。卡瑞利珠单抗的数据显著高于历史对照,且不低于国外免疫药物,所以文章得以发表在了顶尖的《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。

中国是肝癌的第一大国,不仅数量多,而且晚期比例高达80%。这导致中国肝癌的整体5年生存率只有12%。因此,我们需要持续开发针对肝癌的新药。

这次卡瑞利珠单抗的肝癌获批,对复发难治患者而言,意义重大。

(二)

这次卡瑞利珠单抗的临床试验,是目前为止最大规模针对中国晚期肝癌患者的免疫疗法研究。仔细看它的数据,有几点值得一提。

第一,这次研究中,有超过80%是乙肝病毒携带者。中国和欧美的肝癌其实不太一样,因为乙肝病毒相关的特别多。这次研究证明了对中国特色的肝癌患者,免疫疗法是同样安全和有效的。

第二,通过对30位患者的分析,看起来PD-L1表达阳性肝癌患者受益更大。结论还需要后续更多数据验证,但和目前理论是一致的。免疫疗法目前最大的挑战,就是缺乏好的生物标记物来预测最可能受益的患者,这会是下一步的研究重点。不过就当前而言,无论患者的PD-L1表达情况,都可能从卡瑞利珠单抗获益。

第三,患者使用卡瑞利珠单抗,疾病出现影像学上的进展后,不一定需要立刻换药。

这项研究中,患者出现影像学上的进展后,根据选择被分为两大组,一组继续坚持用卡瑞利珠单抗,另一组换别的药物,包括靶向药物、化疗、放疗等。结果,继续用卡瑞利珠单抗的患者,6个月生存率高于换药的患者(74% vs 54.5%)。

这说明不能单独用影像学的进展,来判断免疫药物失效,这和用靶向药物的情况非常不同。

使用PD1免疫疗法,判断什么时间点换药一直是个很大的挑战。重要原因之一,是免疫疗法存在“假进展”现象:有些时候肿瘤看起来不变,甚至变大,不是癌细胞多了,而是大量免疫细胞进入肿瘤攻击癌细胞,导致了局部炎症。影像上看起来肿瘤变大了,但其实并不是坏事。

第四,卡瑞利珠单抗的安全性整体可控,显著副作用比例和国外PD1免疫药类似。但它有个比较特殊的副作用,被称为“反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)”,出现的原因目前并不完全清楚,但和抗血管生成药物联用后,副作用的比例大幅降低,说明它和血管生成信号通路有关。

临床上,医生需要注意观察并且帮患者减轻不适。还好,对大多数患者而言,不用特别担心,因为医生反馈大多数RCCEP的发生程度较轻,主要出现在皮肤和表皮粘膜。另外,这次研究中,出现RCCEP的患者,肿瘤显著缩小的比例看起来更高(19.3% vs 5.6%)。它是否能作为预测疗效的标记物,值得后续研究。

(三)

中国是肝癌第一大国。 全世界一年有80多万新诊断的肝癌患者,其中一半以上都在中国,而且晚期比例很高。

最大的原因,就是慢性乙肝病毒感染! 中国肝癌患者中,70%以上都是乙肝病毒携带者。全球有2.5亿的乙肝病毒携带者,其中近1亿在中国!

长期的慢性乙肝,可能会导致肝损伤,最终能带来肝硬化,甚至肝癌。 所以,我们必须要重视乙肝病毒,小孩出生一定要打疫苗。同时,对于慢性乙肝患者,一定要规避任何能伤肝的生活习惯。包括:

  • 不要喝酒。任何酒,无论白酒,红酒还是啤酒,统统都是一级致癌物。
  • 不吃发霉的食物。尤其是花生、玉米等,它们发霉后可能含黄曲霉素,能诱发肝癌。
  • 避免含马兜铃酸的中草药。中国是药物性肝损伤的重灾区。近期研究发现,有些植物中含马兜铃酸,能直接引起基因突变。

(四)

过去10多年,索拉非尼都是晚期肝癌的一线标准治疗方案。但如果出现耐药,选择就不多了。

好消息是,最近接连出现了一些针对肝癌的突破,让大家点燃了新的希望。

首先出现了一些新的靶向药。包括新的抗血管生成靶向药,比如2017年美国上市的瑞戈非尼,还有最近针对特定肝癌人群的FGFR4靶向药Fisogatinib等。 大家关注更多的还是免疫治疗。

代号为CheckMate-040和KEYNOTE-224的两个试验,首先展示了国外免疫药物对肝癌患者的疗效。而这次获批的卡瑞利珠单抗,则直接证明了中国的肝癌患者也能从国产的免疫疗法中获益。

除了单独使用,各种免疫相关的联合治疗更是让人期待。

在肝癌中,目前看来最有前景的联合方案,是“免疫药物+抗血管生成靶向药物“。

最近,进口免疫药阿替利珠单抗与靶向药贝伐珠单抗的联合治疗,在晚期肝癌一线治疗的时候展现了很不错的效果,是多年来第一个生存期超越索拉非尼的疗法。

在卡瑞利珠单抗这边,它和阿帕替尼的联合,也开始在肝癌中展现一定的疗效。

在早期临床研究中,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在二线治疗肝癌中的疗效,看起来就单药更上了一层楼,有50%肿瘤都显著缩小,90%以上肿瘤得到控制。如果后续大规模的对照研究能重复这个结果,那有望成为更好的二线标准疗法之一。

同时,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于晚期肝癌患者一线治疗的全球3期临床试验也正在开展(ClinicTrials代号NCT03764293),值得期待。

总之,虽然晚期肝癌挑战很大,但科学的进步非常快,新药也在快速迭代。卡瑞利珠单抗上市,标志着中国肝癌治疗进入了免疫时代。有理由相信,各种陆续上市的新型组合疗法,将进一步改变肝癌治疗的标准方案,给患者带来新的希望。

期待更多好消息!

致敬生命!

作者介绍:李治中,笔名菠萝 癌症研究学者,科普作家,公益人 菠萝因子

公众号:checkpoint_1

参考文献:

1. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular arcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Onc, 2020 Epub

2. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016; 66: 115–32.

3. World-wide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2015; 62: 1190–200.

4. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study.Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523.

5. Stein S, Pishvaian MJ, Lee MS, Lee K-H, Hernandez S, Kwan A, et al. Safety and clinical activity of 1L atezolizumab þbevacizumab in a phase Ib study in hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 36:15s, 2018 (suppl; abstr 4074).

6. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 56–66.

7. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 940–52.

8. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial.Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502.

9. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2018; 379: 54–63.

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