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李治中 | 肿瘤不缩小,是不是药物就没用?

菠萝因子 徽标 菠萝因子 2020/9/25 文 | 菠萝

(一)

“菠萝,我爸爸肺癌晚期,化疗耐药后开始用PD-1抑制剂,都一个月了,肿瘤还没有缩小,是不是无效啊?”

大家都知道,免疫治疗是抗癌药物的第三次革命(前两次是化疗和靶向治疗)。它给很多患者,尤其是晚期癌症患者带来了新的希望。 但免疫治疗有很多特殊性,和化疗或靶向药比起来,无论是原理,临床效果还是副作用都非常不一样。科学家和医生需要重新学习,而患者则要避免一些认知误区。 大众对免疫治疗最大的误区之一,就是以为免疫治疗起效后,肯定很快肿瘤就会缩小。 在化疗和靶向药年代,最常见的评判肿瘤药效果的指标之一,就是客观响应率(ORR)。客观响应率,简单而言,就是用药后肿瘤显著缩小的患者比例。 化疗也好,靶向药也好,都是直接攻击癌细胞,因此,如果真的很有效,肿瘤往往会缩小,而且通常是很快就缩小。因此,以往我们评价药好不好,单纯看客观响应率就八九不离十。 比如,肺癌的一代靶向药易瑞沙,在EGFR敏感突变患者的临床试验中,客观响应率达到71%,而化疗只有47%。而最新公布数据显示,三代靶向药泰瑞沙,用于一线的客观响应率更是达到了80%。 类似的,《我不是药神》里出现的靶向药格列卫,用于费城染色体突变阳性白血病的时候,客观响应率超过了85%。 所以对适用的患者,它们都是非常好的药物。

(二)

回到开头读者的问题,如果在化疗或靶向药物时代,用药后肿瘤不缩小,甚至变大,那确实就说明疗效不是特别好。要考虑原发耐药的可能,积极寻求别的治疗手段。 但到了免疫治疗时代,情况发生了很大的变化,答案就没那么简单了。 如果把以前化疗和靶向药的经验,生硬地套在免疫治疗上,可能会导致错误的判断和决定。 临床研究发现,有些患者使用PD-1抑制剂后,虽然肿瘤短期内没有缩小,甚至变大了,但长期跟踪发现,免疫疗法其实起效了,患者能实现长期生存! 比如,2019年发表在《临床癌症研究》上的一篇论文显示,患者使用免疫药后,一开始肿瘤没有缩小的患者,即使用药一段时间后停药,依然有30%左右能存活超过5年。而且到后期生存曲线是平的,说明这些患者大概率会长期存活,甚至临床治愈,成为“超级幸存者”。

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这是怎么回事呢?为什么免疫药物起效后,有时候肿瘤不缩小呢? 一个重要的原因,是免疫药物并不是直接杀死癌细胞,而是靠激活免疫细胞来杀伤癌细胞。 激活免疫细胞的一个重要过程,就是让更多的免疫细胞进入肿瘤组织,就像把更多的士兵送到战场!因此,免疫药物成功的时候,通常肿瘤里面的免疫细胞会大大增多,在局部攻击癌细胞。 这当然是很好的事情,但问题是,在CT这样的影像学检查中,根本分不清楚肿瘤里面是好的免疫细胞,还是坏的癌细胞。表面上看,肿瘤或许纹丝未动,甚至可能还因为涌入了大量免疫细胞,变大了! 这就是免疫治疗中出现的一种特别现象,叫做“假性进展”。 看起来肿瘤长大了,治疗失败,但其实恰恰相反,这时候的免疫治疗是有效的。 因此,单独看客观响应率,可能会低估从免疫治疗中获益的患者比例。

(三)

免疫治疗真正厉害的,不在于短期是否缩小肿瘤,而在于长期给患者带来的生存优势。 事实上,化疗也好,靶向药也好,免疫药也好,判断抗癌药效果的黄金标准,从来都不是客观响应率,而是总生存期! 让癌症患者长期存活,甚至变成像高血压,糖尿病那样长期可控的慢性病,才是我们努力的最终方向。 但最近的一项研究发现,在2008-2012年间FDA批准的36个抗癌新药中,高达18个(50%)其实都没有能够真正显著延长患者寿命。很多抗癌药能缩小肿瘤,但却并没有让患者活得更久。 这样的药显然不够好! 免疫药物的出现,第一次让我们看到了把晚期癌症变成慢性病的希望。 最早的CTLA4抑制剂Yervoy,让20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超级幸存者”,10多年来战胜癌症,重拾健康。

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CTLA4抑制剂治疗黑色素瘤患者生存期图

PD-1抑制剂看起来也是如此。 目前免疫治疗晚期非小细胞肺癌的最长时间的跟踪来自纳武利尤单抗(俗称O药)。

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在代号为CA209-003的研究发现,使用Nivolumab的晚期非小细胞肺癌患者,预计5年总生存率达16%,而历史上,这个数字仅仅是5%左右。免疫治疗把长期存活患者提高了几倍! 更值得一提的是,这些5年存活者中,多数在免疫治疗完成后没有再接受任何其它治疗,证明了免疫治疗起效后具有持续性,和靶向药物通常很快出现耐药非常不同。 这些患者是否被彻底治愈?现在不好说,因为跟踪时间还不够久。但我相信,随着随访时间越来越长,这其中会出现不少“超级生存者”。 总而言之,开发新型抗癌药,我们不应该只简单关注肿瘤缩小。无论带不带瘤,让患者的长期生存,把癌症变成慢性病,才是我们的终极目标!

致敬生命!

参考文献: 1:Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxelin Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957 2:Osimertinib inUntreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-125 3:Imatinib Comparedwith Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-PhaseChronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004 4:Endpoints forassessing drug activity in clinical trials. Oncologist. 2008;13 Suppl 2:19-21. 5:Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med. 2015;175(12):1992-1994. 6:Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956

作者介绍:李治中,笔名菠萝 癌症研究学者,科普作家,公益人

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