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人人都在谈的“破解肝癌指纹”,背后到底是啥科学原理?

菠萝因子 徽标 菠萝因子 6 天前 文 | 菠萝

最近“破解肝癌身份指纹”的研究大火!火到居然上了微博热搜榜,抢了娱乐圈的风头。

这个新闻来自美国加州大学圣地亚哥分校的张康教授和中山大学肿瘤医院的徐瑞华教授合作发表的一项研究论文。核心是通过检测血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)特定位点甲基化,有望给肝癌早筛和治疗带来重大突破!

这项研究之所以受到那么多人关注,主要是因为肝癌是中国特色癌症,全世界50%以上肝癌患者都在中国!而且肝癌整体生存率很低,最主要原因之一就是通常发现就是晚期,如果真的能开发更灵敏的早期筛查手段,对中国老百姓意义重大。

关于这件事儿的新闻报道虽然非常多,但关键问题其实没有说清楚。 比如,什么是血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)?什么是特定位点甲基化?为啥用它能发现肝癌?它什么时候能上临床?如果用于筛查,谁最适合用?除了早筛,它还有别的价值么?其它癌症能用类似方法检测么?等等。 今天就介绍一下这些知识。

 “循环肿瘤DNA(ctDNA)特定位点甲基化”是什么?

相信99%的人看到这串文字,应该都是懵圈的:每个字单独都认识,放在一起完全不知道是什么鬼。 这里面其实是两个科学术语,一是“循环肿瘤DNA(ctDNA),二是“特定位点甲基化”。 聊它俩之前,大家要先了解一个词,叫“液体活检”:通常是指从血液里寻找肿瘤的踪迹和特点。 液体活检是目前最火爆的研究方向之一,因为它是一种无创检测,有很多优势。

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目前液体活检大致可以分为两大类,一类是检测“循环肿瘤细胞(CTC)”,另一类是检测“循环肿瘤DNA”。

前者很直接,通过抓取脱离病灶,在血液中乱跑的闲散肿瘤细胞,把它们拿去分析,从而了解肿瘤本身的情况。这就像通过抓捕审问街上的个别小混混,了解本地黑社会整体情况。

后者抓取的是肿瘤细胞释放到血液中的DNA(循环肿瘤DNA)。血液中之所以有肿瘤DNA,是因为肿瘤其实像一个器官,不断有细胞生长,也不断有细胞死亡。肿瘤细胞死亡过程中,可能会释放出自身的DNA,进入血液循环。通过分析它们,也可能了解肿瘤的特性。这就像通过监控黑社会释放到社会上的各种信息,包括网络聊天记录,电话等,来了解本地黑社会情况。

循环肿瘤DNA液体活检又可以分两大类:分析突变基因,或分析特定位点甲基化。 这次的研究,属于 “循环肿瘤DNA中特定位点甲基化分析”这个分支

不同的液体活检手段各有优劣,今天就不展开讨论了。理论上,甲基化分析有个特定优势,就是不仅能分析是否有肿瘤细胞,还有可能判断肿瘤细胞来自什么组织器官(肺,肝,结直肠,等等)。

通过分析基因突变来找癌细胞大家容易理解,因为癌细胞有着正常细胞没有的特定基因突变。

那什么是“特定位点甲基化”呢?为啥它也能帮助检测癌细胞呢? 因为它是细胞的“指纹”。

甲基化是一种DNA上的化学修饰。肿瘤细胞和正常细胞相比,不仅有特定的基因突变,还有特定的DNA甲基化修饰。后者就是新闻里提到的所谓“癌细胞指纹”。

同样的基因,不同的细胞?

大家有没有想过一个问题:人体内的每一个细胞含有的DNA序列和基因其实是一模一样的。但为什么有的是神经细胞,有的是肌肉细胞,有的是肝细胞?

如果DNA一模一样,一个细胞怎么知道自己应该成为什么细胞? 其原因是生命密码其实有两层:第一层是基因本身,第二层是基因开关

虽然每个细胞含有基因一样,但并不是每个基因都会被激活(表达)。取决于哪个基因里哪些被激活,就带来了不同的细胞。举个例子,虽然每个细胞都有MyoD基因,但它只在肌肉细胞中被激活。 这就像每个人都有同样的颜料桶,但拿不同颜料来混合,调出来的颜色和画出的作品就会不同。

混合不同颜料,能调出不同的颜色;激活不同基因,能造出不同的细胞。 那么什么东西决定一个基因是否被激活呢? 靠基因的开关。

DNA特定位点的甲基化”就是一种基因开关。关于基因开关的研究叫做“表观遗传学”,够写几本书,今天就不展开了。 每种细胞里都有很多开关,而且开关的组合是不同的。它们决定了一个细胞里面,哪些基因表达多,哪些表达少,哪些不被表达。

就像下面这个图:

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不同细胞里基因(灯)都是一样的,但开关情况不同。“哪个灯开,哪个等关”这种信息,就是所谓细胞的“指纹”。看到哪种指纹,就能推论出是什么细胞。

这次研究核心成果是什么?

主要有三点:

(1)发现了肝癌细胞的特定开关组合,也就是肝癌的“甲基化指纹”;

(2)证明了通过分析血液里的DNA,就能辨认是否存在这个“指纹”,从而判断是否有肝癌(癌症筛查),风险如何(预后判断);

(3)通过监控血液里肝癌“指纹”变化,能够判断治疗效果,以及是否复发(肿瘤监控);

相比目前临床上常用的肝癌标记物,比如甲胚蛋白(AFP),新技术的敏感性和特异性都提高了许多倍,因此有可能显著改变肝癌筛查和治疗的效果,最终提高肝癌的存活率。

除了肝癌早筛,还有别的应用么?

虽然新闻的关注点都在肝癌早筛,但这次研究的价值远不止如此。 液体活检技术在肿瘤早期筛查(有没有肿瘤),预后判断(高危还是低危),治疗效果监控(有没有效),复发预警(有没有复发)等方面都有巨大价值。

事实上,这篇论文中也简单展示了“肝癌指纹”在早筛之外的一些应用。 比如预后判断

由于高危和低危的肝癌“甲基化指纹”是不同的。通过检测肝癌是“高危指纹”还是“低危指纹”,再结合其它临床特征,能帮助判断肝癌有多危险。

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再比如监控治疗效果和复发预警。 通过监控“肝癌甲基化指纹”变化,就能判断肿瘤是否复发。从结果来看,它比目前用的甲胚蛋白更加敏感。

比如下面这位患者,做手术后肿瘤显著缩小,但甲胚蛋白(AFP)却没有什么变化。但“甲基化指纹”显著降低,而当疾病出现进展的时候,甲基化指标再次升高。在这个例子里,甲基化指纹比AFP更好,因为它和真正的疾病情况更加吻合。

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谁适合用这个做早筛?

癌症的早筛,是癌症防治的一个重要方向。和其它癌症筛查产品一样,首先推荐的是高危人群筛查。 谁是肝癌高危人群呢?携带乙肝病毒,丙肝病毒,脂肪肝,肝硬化,有肝癌家族史等等。这些人群得肝癌的概率显著提高,因此筛查价值更大,性价比更高。

基于这次的研究,广州一家公司已经成功的研发了诊断试剂盒。预计年底前就会在中山肿瘤医院、西京医院和华西医院开始尝试。目前还不清楚到底开始是用到患者的治疗监控,还是健康人的癌症筛查。

同样的技术能用于其它癌症类型么?

可以! 从理论上讲,这种方法是普适的。只要比较不同癌细胞和正常组织,就可能找到所有癌症类型的“甲基化指纹“。 据张康教授介绍,他们其实已经在寻找,甚至已经找到了肺癌指纹,乳腺癌指纹,结直肠癌指纹,胃癌指纹,胰腺癌指纹等等。

大家都知道胰腺癌死亡率极高,最大原因就是它早期没有任何症状,也没有好的筛查方式,一般发现就是最晚期。如果能通过甲基化指纹发现早期胰腺癌,那通过手术,放疗等局部治疗,甚至可能彻底治愈。

畅想未来,最理想的情况,是开发一个产品,一次性检查所有主要癌症的甲基化指纹,成功的话,还真的可能实现“一管血查癌症”。 当然,检查越多位点,对技术要求越高,难度也越大。但随着科学技术进步,咱们有理由保持乐观。

无法回避的最后一个问题

我知道中国广大吃瓜群众一定会问:这个研究这么牛,不会得诺贝尔奖啊? 菠萝遗憾告诉大家:“不会”。

诺贝尔奖是奖励最原创工作。而通过检测癌细胞的“指纹”,来帮助筛查和治疗,本身并不是新鲜事儿,这方面科研已经做了好多年。

但这次的研究的价值不可低估,原因是多方面的,包括

(1)它样本量很大,有近两千例,应该是全世界目前为止最大规模的甲基化液体活检临床研究。

(2)它确实解决了一些技术难题,让检测结果更加灵敏和可靠。

(3)研究成果已经商业化,估计很快就会应用到临床上,直接帮助医生和患者。

(4)它展示了美国前沿技术结合中国丰富临床资源,强强联合,能做出世界领先的研究成果。

最近政府和总理正好提出要“集中优势力量攻关疑难高发癌症”,肝癌肯定是重中之重。 恭喜张康教授和徐瑞华教授的团队,也期待看到更多优秀科研成果,能造福中国百姓!

参考文献:

1:Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma, Nature Materials (2017)

2:DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of common cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 11;114(28):7414-7419.

3:Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nature Reviews Clinical Oncology. 10 (8): 472–484.

4:Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nature Reviews Cancer 17, 223–238 (2017)

作者介绍:李治中,笔名菠萝 癌症研究学者,科普作家,公益人

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