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使用靶向药,耐药后该怎么办?

菠萝因子 徽标 菠萝因子 2021/4/30 文 | 菠萝

(一)

靶向药物虽然通常疗效不错,适用患者响应率很高,但耐药性几乎不可避免。

耐药后怎么办?从使用靶向药物的第一天起,这就是每位患者都想了解的问题

这个问题没有统一答案,根据不同癌症类型,不同靶向药物,不同耐药的原因,可能性非常多。我们能做的,就是通过学习,争取做出成功机会最大的选择。 今天用ALK融合基因肺癌为例,和大家聊聊“靶向药物耐药”背后复杂的科学原理,以及如何选药。

(二)

ALK融合基因阳性的肺癌属于少数,但在“亚裔,女性,不吸烟,年轻,肺腺癌”等特征的患者中比例较高。

携带ALK融合基因的肺癌细胞的生长依赖ALK蛋白,因此药厂开发了针对ALK,特异性抑制其活性靶向药物。临床试验证明,无论疗效还是副作用,这类靶向药物明显比化疗好。

简单画个图比较好理解:

© 菠萝因子

ALK融合突变基因,给细胞生长信号开了条高速路,维持了癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物,比如克唑替尼,就像路障,专门封堵这条高速路。没了生长信号,癌细胞就被“饿死了”。

克唑替尼是第一代ALK靶向药物,临床试验中,60%-74%的患者肿瘤都显著缩小,而且症状几乎是立刻改善,生活质量很高。

虽然克唑替尼效果好,但是患者几乎无一例外会在1~2年之间出现耐药。经过研究,发现耐药的机制分为两大类:

1:和ALK相关;

2:和ALK无关。

大概35%耐药是ALK基因相关,65%左右无关。下面就分开聊聊。

(三)

先说ALK相关耐药。

ALK相关的耐药机理主要有两种。

第一种,也是最主要的一种是ALK出现了新的突变,让一代靶向药物抑制效果失效。

再画个图:

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ALK新突变绕过了克唑替尼抑制,让生长信号恢复,癌细胞因此耐药。

临床上发现克唑替尼耐药患者中,ALK新突变多种多样,第一个发现的是L1196M,后来又发现了G1202R,C1156Y,L1152R等等。这点和EGFR很不一样,EGFR突变肺癌对第一代靶向药物耐药后,EGFR主要就一种新突变,T790M。

ALK患者是不幸中的万幸,因为除了克唑替尼,还有多个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效,给患者带来了更多选择。

比如, 2代靶向药,色瑞替尼和艾乐替尼,在针对克唑替尼耐药患者的试验中都取得了良好效果,让50%-60%患者肿瘤再次显著缩小。 由于ALK耐药后的突变不同,这对后续药物的选择有非常重要的影响。

目前临床中后续的ALK靶向药物至少有6种,它们各不相同,尤其对各种ALK新突变的效果不同。下表是一个简单总结:

© 菠萝因子

可以看出,虽然都是新一代靶向药物,但对不同ALK耐药突变的抑制效果是有差别的,因此,克唑替尼耐药后,对ALK基因进行重新测序,看是否出现了新突变,是哪种新突变,很重要

这样,才有可能选择成功几率最高的下一步药物。

第二种ALK基因相关的耐药机理,不是因为ALK产生了突变,而是扩增。ALK还是原来那个ALK,但是变多了。 再画个图。

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高速路变宽了,克唑替尼堵不住了,于是耐药了。 幸运的是,从临床来看,新一代靶向药物对于扩增的耐药患者也是有效的。

(四)

接下来再说说非ALK突变造成的耐药。

刚才说到,65%左右对克唑替尼耐药,和ALK本身无关,它既没有发生突变,也没有扩增。 这种情况下,最常见的是原因是:癌细胞抛弃了ALK,而使用了新的信号通路

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3环堵车,咱们就走4环。既然ALK高速路不通,那就再修一条别的高速路,绕道而行。 EGFR,HER2,MET,MEK,PI3K等都是一些可能替代ALK的高速路。

遇到这种情况,指望新一代的ALK靶向药物就不行了。这时候,需要的是针对替代通路的靶向药物

网上盛传一种“靶向药物轮换疗法“,也就是轮流吃不同的靶向药物,据说能更好地控制肿瘤生长,避免耐药。

其实它有一定的道理,就是上面讲的这种“替代高速路”:当使用一种靶向药的时候,肿瘤细胞很可能会开发新的通路,这时候,如果正好换一个针对新通路的靶向药,确实可能有效果,可能延缓耐药发生。 但现在的问题是,大家轮换靶向药物是盲目的。在ALK融合肺癌中这个例子中,EGFR,HER2,MET,MEK,PI3K都有可能被激活,应该选哪一个的靶向药物呢?

一旦选错,堵错了高速路,那就是浪费时间和金钱了。这就是为什么现在大家盲目轮换靶向药物有效率低的原因。

菠萝支持靶向药物的组合使用,或者轮换使用。但最好的办法,不是盲试轮换,而是通过检测,发现癌细胞到底用了哪一条替代高速路,从而对症下药,使用“ALK+X” 药物组合。

(五)

知己知彼,才能百战百胜。可以看出,无论是ALK相关耐药,还是ALK无关耐药,对耐药肿瘤的重新检测非常重要。通过分析新肿瘤的特性,才能最大可能避免用错药,耽误时间和金钱。

另外,除了上面那些,ALK耐药还有些别的可能机理,比如转换癌症类型,增强药物排出等,但比例比较低,今天就不展开聊了。

最后送大家两张ALK突变肺癌治疗的参考流程图。每位患者情况不同,还请以主治医生的判断为准。

(针对新诊断或对第一代的克唑替尼耐药后)

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(针对第二代ALK靶向药物耐药后)

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参考文献:

1:The Epidemiology of Lung Cancer in China. Journal of Cancer Biology & Research 2014. 2: 1043.

2: Identification of Enriched Driver Gene Alterations in Subgroups of Non-Small Cell Lung Cancer Patients Based on Histology and Smoking Status. (2012) PLOS ONE 7: e40109.

3:Clinical Significance of EML4-ALK Fusion Gene and Association with EGFR and KRAS Gene Mutations in 208 Chinese Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. (2013) PLOS ONE 8: e52093.

4:First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. (2014) N Engl J Med. 371(23):2167-77.

5:http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-crizotinib

6:http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-ceritinib

7:Shaw, AT et al Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189-1197.

8:Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

作者介绍:李治中,笔名菠萝 癌症研究学者,科普作家,公益人

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